线粒体通过氧化磷酸化、TCA循环及底物氧化维持肿瘤细胞的能量供应、生物合成和氧化还原稳态。部分肿瘤及治疗后残存细胞可形成特定的线粒体代谢依赖，使OXPHOS、底物补充和线粒体蛋白合成成为重要的代谢干预方向。

        关键词：线粒体；氧化磷酸化；OXPHOS；电子传递链；TCA循环；谷氨酰胺；脂肪酸氧化；肿瘤代谢

1 线粒体能量代谢概述

1.1 氧化磷酸化与ATP生成

        线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）主要在线粒体内膜完成。NADH和FADH₂携带的电子分别进入呼吸链复合体Ⅰ和复合体Ⅱ，经辅酶Q、复合体Ⅲ、细胞色素c和复合体Ⅳ传递，最终将氧还原为水。复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ建立跨线粒体内膜质子梯度，ATP合酶利用质子回流驱动ATP生成。

1.2 TCA循环与代谢物供给

        三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle，TCA cycle）位于线粒体基质，可持续产生NADH和FADH₂，为电子传递链提供还原当量。同时，柠檬酸、α-酮戊二酸和草酰乙酸等中间体参与脂质、氨基酸和核苷酸合成，使线粒体同时承担能量生成和生物合成功能。

1.3 主要线粒体代谢底物

（1）葡萄糖来源丙酮酸

        糖酵解产生的丙酮酸通过线粒体丙酮酸载体（mitochondrial pyruvate carrier，MPC）进入线粒体，经丙酮酸脱氢酶复合物（PDH）形成乙酰辅酶A后进入TCA循环。

（2）谷氨酰胺

        谷氨酰胺经谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，并进一步形成α-酮戊二酸补充TCA循环，同时参与氨基酸、核苷酸及谷胱甘肽代谢。

（3）脂肪酸

        长链脂肪酸通过CPT1介导的肉碱穿梭进入线粒体β氧化过程，持续生成乙酰辅酶A、NADH和FADH₂，为TCA循环和电子传递链提供底物。

图1 线粒体主要功能示意图

2 肿瘤细胞的线粒体代谢依赖

2.1 Warburg效应与线粒体功能并存

        Warburg效应表现为肿瘤细胞在氧供应充足时仍维持较高水平的葡萄糖摄取和乳酸生成，但并不代表肿瘤线粒体普遍失活。大量肿瘤细胞仍保留完整的TCA循环和OXPHOS，并利用线粒体维持ATP生成、天冬氨酸合成、氧化还原平衡及其他生物合成过程。

2.2 OXPHOS依赖型肿瘤状态

（1）高线粒体呼吸依赖

        部分急性髓系白血病、白血病干细胞及特定实体瘤亚群具有较高的线粒体质量或基础氧耗，对呼吸链功能下降更加敏感。这种依赖受到遗传背景、细胞分化状态、营养环境及微环境条件共同影响。

（2）治疗后残存细胞

        化疗或靶向治疗可重新塑造肿瘤代谢。部分持续存活细胞通过增强OXPHOS、线粒体生物发生或脂肪酸氧化适应治疗压力，并形成区别于治疗前肿瘤细胞的代谢状态。

2.3 肿瘤代谢可塑性

        肿瘤细胞具有较强的代谢补偿能力。OXPHOS下降后可增加葡萄糖摄取和糖酵解，谷氨酰胺利用受限后也可改变葡萄糖、脂肪酸或其他氨基酸的利用，使不同底物之间形成动态补偿。单一代谢通路受到抑制后，这种代谢可塑性可降低持续性抗肿瘤效应。

3 线粒体代谢的肿瘤脆弱性

3.1 ATP生成与生物合成耦联

        呼吸链抑制可同时降低线粒体ATP生成、限制NADH氧化和NAD⁺再生，并进一步影响TCA循环通量。电子传递受阻后，草酰乙酸和天冬氨酸供给也可能下降，从而限制核苷酸合成和细胞增殖，并同步影响能量生成、氧化还原稳态及生物合成底物供应。

3.2 氧化还原稳态依赖

        电子传递链既参与ROS生成，也维持NADH/NAD⁺等氧化还原体系。肿瘤细胞通常处于较高氧化压力，并依赖谷胱甘肽、NADPH及线粒体抗氧化系统将ROS维持在可耐受范围。呼吸链、谷氨酰胺代谢或线粒体膜功能受干扰后，可进一步改变ROS和还原当量水平，增加细胞氧化应激负荷。

3.3 治疗适应性线粒体依赖

        治疗压力可促使部分肿瘤细胞提高线粒体呼吸、脂肪酸氧化和线粒体生物发生，以维持残存细胞的ATP供应及氧化还原稳态。在这种状态下，OXPHOS可由基础代谢途径转变为治疗后持续存活的重要代谢依赖。

4 靶向线粒体能量代谢的主要策略

4.1 电子传递链与OXPHOS抑制

（1）复合体Ⅰ抑制

        Rotenone、Piericidin A、IACS-010759及IM156等可抑制线粒体复合体Ⅰ，限制NADH向辅酶Q的电子传递，降低线粒体呼吸并改变NADH/NAD⁺平衡。复合体Ⅰ也是目前直接OXPHOS药理干预研究较集中的呼吸链节点。

（2）复合体Ⅲ与ATP合酶干预

        Atovaquone可干预复合体Ⅲ相关电子传递，Oligomycin则作用于ATP合酶并阻断质子梯度驱动的ATP生成，分别用于研究电子传递链中段及ATP合成阶段对线粒体代谢的影响。

（3）氧化磷酸化解偶联

        FCCP和CCCP可消散线粒体质子梯度，使电子传递与ATP生成发生解偶联。二者主要用于最大呼吸能力、膜电位及线粒体应激研究，属于线粒体功能验证工具。

4.2 丙酮酸输入与TCA循环干预

（1）线粒体丙酮酸输入

        UK-5099可抑制MPC，限制胞质丙酮酸进入线粒体，从而减少葡萄糖来源碳流进入TCA循环，可用于评价肿瘤细胞对线粒体丙酮酸氧化的依赖。

（2）PDH代谢流调控

        PDK通过磷酸化抑制PDH。二氯乙酸（DCA）抑制PDK后可提高PDH活性，使更多丙酮酸进入线粒体氧化，主要用于研究糖酵解与线粒体氧化之间的代谢流重分配，并非直接的线粒体能量生成抑制剂。

（3）TCA循环酶干预

        Devimistat（CPI-613）作为硫辛酸类似物开发，可干扰PDH和α-酮戊二酸脱氢酶相关线粒体代谢过程，影响TCA循环碳流、还原当量生成及能量代谢。

4.3 谷氨酰胺补充途径抑制

        GLS1将谷氨酰胺转化为谷氨酸，是谷氨酰胺碳进入TCA循环的重要步骤。Telaglenastat（CB-839）和BPTES等GLS1抑制剂可减少谷氨酰胺分解及α-酮戊二酸生成，限制TCA循环补充，同时影响谷胱甘肽和其他生物合成途径。该类化合物主要通过限制线粒体底物供给形成代谢压力，其作用受肿瘤细胞谷氨酰胺分解及替代碳源利用能力影响。

4.4 脂肪酸氧化抑制

        CPT1控制长链脂肪酸向线粒体的转运，是脂肪酸β氧化的重要调控节点。Etomoxir可抑制CPT1并限制脂肪酸进入线粒体，用于评价脂肪酸氧化对肿瘤细胞能量供应和持续存活的贡献；由于Etomoxir在较高浓度下可产生CPT1以外的代谢效应，相关研究通常需结合脂肪酸氧化通量、代谢物变化及遗传学干预进行评价。

4.5 线粒体蛋白翻译抑制

        线粒体DNA编码13种OXPHOS核心亚基，其表达依赖线粒体核糖体和独立的蛋白翻译系统。Tigecycline等药物可抑制线粒体蛋白翻译，降低mtDNA编码呼吸链蛋白的生成，逐步削弱电子传递链组装和OXPHOS功能，其作用层级不同于直接抑制单一呼吸链复合体。

5 靶向线粒体代谢研究进展

5.1 IACS-010759

（1）复合体Ⅰ抑制

        IACS-010759是一种直接靶向线粒体复合体Ⅰ的OXPHOS抑制剂。临床前研究显示，部分OXPHOS依赖的急性髓系白血病和实体瘤模型对其具有较高敏感性，并伴随氧耗下降、能量压力、氧化还原失衡及天冬氨酸供应受限。

（2）临床治疗窗口

        Ⅰ期研究分别纳入17例复发/难治性急性髓系白血病患者和23例晚期实体瘤患者。治疗中出现血乳酸升高和神经毒性等剂量限制性不良反应，难以在可耐受剂量下维持充分的复合体Ⅰ抑制，最终未建立推荐Ⅱ期剂量。

5.2 IM156

（1）OXPHOS抑制

        IM156属于双胍类OXPHOS抑制剂，可抑制线粒体呼吸并降低依赖OXPHOS的肿瘤细胞能量代谢。其药理开发主要围绕复合体Ⅰ相关呼吸抑制及线粒体代谢依赖型肿瘤展开。

（2）早期临床开发

        首次人体Ⅰ期研究纳入22例难治性晚期实体瘤患者，800 mg每日一次被确定为推荐Ⅱ期剂量，观察到的最佳疗效主要为疾病稳定。后续研究继续探索OXPHOS依赖肿瘤及联合治疗策略。

5.3 Devimistat

（1）TCA循环代谢干预

        Devimistat（CPI-613）通过干扰PDH和α-酮戊二酸脱氢酶相关线粒体代谢功能，影响TCA循环及线粒体能量代谢，并曾与FOLFIRINOX联合用于转移性胰腺癌临床开发。

（2）Ⅲ期临床研究

        AVENGER 500Ⅲ期研究纳入528例转移性胰腺腺癌患者。Devimistat联合改良FOLFIRINOX与标准FOLFIRINOX相比，中位总生存期分别为11.10个月和11.73个月，中位无进展生存期分别为7.8个月和8.0个月，未改善主要临床终点。

5.4 Tigecycline

（1）线粒体翻译抑制

        部分急性髓系白血病细胞具有较高的线粒体生物发生和蛋白翻译需求。Tigecycline通过抑制线粒体核糖体翻译降低mtDNA编码呼吸链蛋白水平，并进一步削弱呼吸链功能，临床前研究中白血病干/祖细胞对这一机制表现出较高敏感性。

（2）临床探索

        Ⅰ期研究纳入27例复发/难治性急性髓系白血病患者。虽然确定了每日一次给药的最大耐受剂量，但药代动力学显示患者中的药物暴露和持续时间不足，未观察到显著药效学变化或临床缓解。

6 产品

6.1 电子传递链与氧化磷酸化研究产品

6.2 底物供给与线粒体代谢研究产品

6.3 线粒体功能与能量代谢检测产品

        线粒体能量代谢连接电子传递、TCA循环、底物利用和氧化还原稳态。针对OXPHOS及其代谢支撑网络的干预正在推动肿瘤代谢研究由单一能量抑制向特定代谢依赖靶向转变。

参考文献

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