羧酸是有机合成中常见的原料，可以进一步转化为醛、酰胺、酯及多种杂环化合物。不过，羧酸本身具有较好的稳定性，在许多转化中直接参与反应的效率有限，因此通常需要先提高羧基的反应活性。

         近年来，以TFSP为代表的三氟甲磺酰基吡啶鎓类试剂（triflylpyridinium reagents）在羧酸活化中的应用提供了一条具有共同特征的反应路径：羧酸经这类试剂活化后形成酰基吡啶鎓中间体，再由不同类型的反应物参与后续反应，分别生成醛、酰胺、酯或噁唑。[2-4]

         这些反应虽然分别属于还原、亲核酰基取代和杂环合成，但前期都涉及羧酸反应性的改变。酰基吡啶鎓由此成为理解这一系列反应之间联系的关键。

1. TFSP是什么？

1.1 TFSP的组成与来源

         TFSP是trifluoromethylsulfonyl-pyridinium salt（三氟甲基磺酰基吡啶鎓盐）的缩写。

         2021年，Zhang、Lin和Xiao报道了这种稳定的固体试剂。TFSP可由三氟甲磺酸酐（trifluoromethanesulfonic anhydride，Tf₂O）与4-二甲氨基吡啶（4-dimethylaminopyridine，DMAP）反应制备。原始研究首先将其作为三氟甲基化试剂使用，并证实TFSP在光催化条件下可以产生三氟甲基自由基。[1]

         后续研究发现，TFSP及相关triflylpyridinium试剂还能够用于羧酸活化。其中，DMAP来源的试剂常写作Tf-DMAP或DMAP-Tf。[2-4] 2025年的噁唑合成研究明确将DMAP-Tf用于羧酸原位活化，并以生成的酰基吡啶鎓作为后续反应中间体。

本文讨论的是TFSP及相关三氟甲磺酰基吡啶鎓类试剂的这一类用途，即：

         三氟甲磺酰基吡啶鎓类试剂 + 羧酸 → 羧酸活化 → 酰基吡啶鎓 → 后续转化

2. 为什么羧酸转化通常需要先活化？

         羧酸含有羰基，羰基碳具有一定亲电性，但羧基同时受到共振稳定。对于亲核酰基取代而言，羧酸中的羟基也不是良好的离去基，因此许多羧酸反应直接进行时效率并不高。

以羧酸和胺生成酰胺为例，从官能团转化上可简化表示为：

         RCOOH + H₂NR′ → RCONHR′

         但羧酸与胺接触后容易先形成羧酸铵盐。要进一步形成酰胺，需要促进酰基碳受到亲核进攻，并使随后发生的取代过程顺利进行。因此，在酰胺合成中，常见的方法是先将羧酸转变为反应性更高的活化酰基物种。

         同样的原则也适用于羧酸的其他转化。TFSP的特点在于，它能够将羧酸转化为酰基吡啶鎓（acylpyridinium）中间体。2023年的羧酸选择性还原研究明确报道了这一转化；随后关于酰胺、酯和噁唑合成的研究也利用了相同类型的中间体。[2-4]

因此，这些反应的共同起点可以表示为：

羧酸 RCOOH

↓ TFSP活化

酰基吡啶鎓中间体

↓

不同后续反应

3. 酰基吡啶鎓为什么比原始羧酸更容易继续反应？

3.1 从羧酸到活化酰基

         在TFSP（DMAP-Tf）体系中，酰基吡啶鎓可以理解为羧酸的酰基部分与DMAP的吡啶氮形成连接后得到的阳离子型活化酰基物种。

         在这一结构中，原来羧酸中的 RCOOH 已经转变为具有较高反应活性的酰基吡啶鎓。相对于未活化羧酸，它更容易受到亲核试剂进攻，也能够接受适当还原剂的还原。[2-4]

         2025年的噁唑合成研究表明，羧酸在三氟甲磺酰基吡啶鎓试剂作用下被原位活化，并形成酰基吡啶鎓盐；随后，该中间体与异氰基乙酸酯或对甲苯磺酰甲基异腈发生反应，进一步转化为噁唑产物。[4] 此前的羧酸选择性还原研究也明确提出，三氟甲磺酰基吡啶鎓试剂可将羧酸转化为酰基吡啶鎓中间体，随后在还原剂作用下生成醛。[2] 酰胺和酯合成研究则进一步证明，该类试剂能够快速活化羧酸，促进羧酸与胺或醇发生偶联反应。[3]

用简化反应式表示：

         RCOOH → [RCO–DMAP]⁺ → 后续产物

         这里的 [RCO–DMAP]⁺ 用于概括酰基吡啶鎓，不表示完整的实验反应式和对离子组成。

3.2 酰基吡啶鎓改变了什么？

         关键变化发生在酰基中心的反应性。

         在原始羧酸中，亲核试剂要直接完成酰基取代并不容易；形成酰基吡啶鎓后，亲核试剂可以更容易地进攻羰基碳。对于胺和醇，这一过程最终形成新的C–N键或C–O键；对于适当的碳亲核试剂，则可以形成C–C键。

         如果进入体系的不是普通亲核试剂，而是频哪醇硼烷等还原剂，酰基吡啶鎓还可以进入还原反应。

         因此，酰基吡啶鎓形成以后，后续反应类型主要由与其反应的试剂及相应反应条件决定。

4. HBpin还原酰基吡啶鎓：羧酸为什么能够选择性转化为醛？

4.1 羧酸还原至醛的关键是控制过度还原

羧酸还原可以连续经历不同程度的还原：

         RCOOH → RCHO → RCH₂OH

         目标是醛时，需要促进前一阶段的还原，同时限制生成的醛继续转化为伯醇。

         2023年，Chen等报道了三氟甲磺酰基吡啶鎓试剂与频哪醇硼烷（pinacolborane，HBpin）组合使用，将羧酸转化为醛的方法。研究表明，该类试剂首先使羧酸形成酰基吡啶鎓，随后HBpin参与还原。[2] 该方法可在环境温度下进行，并展示了连续流条件下的放大反应。

简化过程为：

RCOOH

↓ 三氟甲磺酰基吡啶鎓试剂

酰基吡啶鎓

↓ HBpin

RCHO

4.2 醛选择性与两个还原步骤的动力学差异密切相关

该研究通过理论计算比较了两类还原过程的活化自由能：

         1. 酰基吡啶鎓还原生成醛；

         2. 已生成的醛继续发生还原。

         计算结果显示，酰基吡啶鎓的还原所需活化自由能低于产物醛进一步还原所需的活化自由能。[2]

         这意味着在该反应体系中，HBpin更容易完成从活化酰基物种到醛的还原，而醛进一步还原受到较高动力学能垒限制。

         因此，该反应的选择性与三氟甲磺酰基吡啶鎓试剂形成的酰基吡啶鎓中间体密切相关。该活化试剂并非单纯增强还原剂的还原能力，而是先改变被还原物种，使羧酸活化后的中间体与最终醛具有不同的还原反应速率。

核心关系可表示为：

         酰基吡啶鎓 ——较快还原→ 醛 ——较慢还原→ 醇

         这一动力学差异是该体系能够控制羧酸还原停留在醛阶段的重要原因。[2]

5. 胺和醇捕获酰基吡啶鎓：形成酰胺和酯

         当酰基吡啶鎓形成后，如果体系中存在胺或醇，后续反应不再进入HBpin还原过程，而是发生亲核酰基取代。

5.1 胺进攻形成酰胺

         胺中的氮原子具有亲核性，可以进攻酰基吡啶鎓的羰基碳。经过加成和随后的酰基取代过程，形成新的C–N键：

RCOOH

↓ TFSP

酰基吡啶鎓

↓ R′NH₂

RCONHR′

         2023年，Chen等报道三氟甲磺酰基吡啶鎓试剂可促进羧酸与胺或醇的快速偶联，在环境温度下约5分钟内合成多种酰胺和酯。[3] 该方法还实现了肽和酯的连续流放大合成，并在羧酸活化过程中表现出良好的手性保持。

5.2 醇进攻形成酯

         醇的反应遵循相近的酰基转移过程。醇氧进攻活化的酰基中心，最终生成酯：

RCOOH

↓ TFSP

酰基吡啶鎓

↓ R′OH

RCOOR′

         同一研究报道了多种酯化反应，并将连续流方法用于酯的放大制备。[3]

         因此，酰胺化和酯化之间的主要区别并不发生在羧酸活化阶段，而发生在酰基吡啶鎓形成之后：含氮亲核试剂形成C–N键，含氧亲核试剂形成C–O键。

6. 碳亲核试剂捕获酰基吡啶鎓：进一步构建噁唑

         酰基吡啶鎓还可以与适当的碳亲核试剂发生反应，使羧酸活化从简单的酰基转移进一步延伸到碳骨架和杂环构建。

         2025年，Chavan等报道了由羧酸直接合成4,5-二取代噁唑的方法。该反应采用三氟甲磺酰基吡啶鎓试剂活化羧酸，形成原位生成的酰基吡啶鎓盐，随后与异氰基乙酸酯或对甲苯磺酰甲基异腈反应，进一步转化为噁唑产物。[4]

         以异氰基乙酸酯为例，在碱作用下形成的碳亲核物种能够进攻酰基吡啶鎓，从而建立新的C–C键。随后反应中间体继续发生环化等过程，最终形成噁唑环。[4]

         整个过程可以简化表示为：

羧酸

↓ TFSP活化

酰基吡啶鎓

↓ 异氰基乙酸酯等

C–C键形成

↓ 环化

4,5-二取代噁唑

         这里与酰胺、酯合成的区别在于，异氰基乙酸酯不仅提供亲核碳，还含有能够参与后续成环的异氰基。因此，第一次进攻酰基吡啶鎓后形成的中间体仍具有进一步转化的结构条件，使反应继续形成五元噁唑环。该研究表明，该转化可经原位生成的酰基吡啶鎓中间体进行，随后被异氰化合物捕获并进一步成环。[4]

7. 不同产物为什么可以共享同一个羧酸活化步骤？

         将上述研究合并来看，可以把TFSP参与的羧酸反应分为两个阶段。

7.1 第一阶段：形成共同的活化中间体

无论后续目标是醛、酰胺、酯还是噁唑，相关研究的共同步骤都是：

         RCOOH → 酰基吡啶鎓

         以TFSP为代表的三氟甲磺酰基吡啶鎓类试剂在这一阶段承担羧酸活化作用。[2-4]

         以TFSP为代表的三氟甲磺酰基吡啶鎓类试剂在这几类反应中的主要功能具有一致性：先把羧酸转化为反应性较高的酰基吡啶鎓。酰基吡啶鎓是连接这些不同羧酸转化的关键中间体。

         羧酸活化 → 酰基吡啶鎓形成 → 后续反应分化

         产物差异主要出现在后续阶段。HBpin使中间体进入还原反应；胺和醇分别完成含氮或含氧亲核酰基取代；异氰基化合物则通过碳亲核进攻和后续环化形成杂环。

8. TFSP活化羧酸及酰基吡啶鎓后续转化相关代表化学品

表2. 噁唑构建相关异氰化合物

         注：以上为阿拉丁代表性科研相关产品，具体用途应结合产品规格、批次COA及目标反应或评价体系确定。更多产品规格、级别和COA信息可用“品名/CAS/货号”在阿拉丁官网检索。

参考文献

[1] Zhang M, Lin J-H, Xiao J-C. A Readily Available Trifluoromethylation Reagent and Its Difunctionalization of Alkenes. Organic Letters, 2021, 23(15): 6079–6083. DOI: 10.1021/acs.orglett.1c02146.

[2] Chen D, Xu L, Yu Y, Mo Q, Qi X, Liu C. Triflylpyridinium Enables Rapid and Scalable Controlled Reduction of Carboxylic Acids to Aldehydes using Pinacolborane. Angewandte Chemie International Edition, 2023, 62(2): e202215168. DOI: 10.1002/anie.202215168.

[3] Chen D, Xu L, Ren B, Wang Z, Liu C. Triflylpyridinium as Coupling Reagent for Rapid Amide and Ester Synthesis. Organic Letters, 2023, 25(24): 4571–4575. DOI: 10.1021/acs.orglett.3c01598.

[4] Chavan L N, Pashikanti G, Goodman M M, Liebeskind L S. Rapid and Scalable Synthesis of Oxazoles Directly from Carboxylic Acids. The Journal of Organic Chemistry, 2025, 90(10): 3727–3732. DOI: 10.1021/acs.joc.4c03166.

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