中性粒细胞不仅参与抗感染和组织损伤应答，也可进入肿瘤微环境并形成高度异质的功能状态。其既可参与抗肿瘤免疫，也可通过免疫抑制、血管生成、基质重塑和中性粒细胞胞外诱捕网促进肿瘤进展，使中性粒细胞成为肿瘤免疫研究的重要调控节点。

        关键词：中性粒细胞；肿瘤相关中性粒细胞；TAN；PMN-MDSC；CXCR2；NETs；PAD4；肿瘤免疫

1 中性粒细胞与肿瘤微环境概述

        中性粒细胞是外周血中数量最多的白细胞类型之一，具有趋化、吞噬、脱颗粒、活性氧生成和中性粒细胞胞外诱捕网形成等效应功能。成熟中性粒细胞由骨髓释放进入外周血，在CXCL8、CXCL1、CXCL2、CXCL5等趋化因子作用下迁移至炎症或组织损伤区域；肿瘤产生的趋化因子、生长因子和代谢信号还可持续改变中性粒细胞的生成、动员、募集和功能状态，进入肿瘤组织的中性粒细胞通常统称为肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutrophils，TANs）。

1.2 中性粒细胞向肿瘤组织募集

（1）CXCL–CXCR1/2趋化轴

        多种肿瘤细胞、癌相关成纤维细胞和髓系细胞可分泌CXCL1、CXCL2、CXCL5及CXCL8等ELR⁺ CXC趋化因子。CXCR1和CXCR2参与粒细胞趋化，其中CXCR2是肿瘤相关中性粒细胞和PMN-MDSC募集研究的重要受体。

（2）G-CSF与粒细胞生成

        肿瘤来源G-CSF可促进骨髓粒细胞生成和中性粒细胞动员，使外周血粒细胞数量增加。持续的肿瘤炎症还可促进未成熟粒细胞扩增，并形成具有免疫抑制功能的髓系细胞群。

（3）局部炎症与缺氧信号

        缺氧、坏死及炎症因子可增强肿瘤组织中的趋化因子表达，并改变中性粒细胞存活、活化和代谢状态，促进TANs在肿瘤微环境中持续积累。

1.3 TANs的功能异质性

        早期研究常将TANs概括为具有抗肿瘤功能的“N1型”和具有促肿瘤功能的“N2型”，其中Ⅰ型干扰素相关信号倾向于支持抗肿瘤状态，而TGF-β等信号可促进免疫抑制性表型。单细胞测序和功能研究显示，不同成熟阶段、组织位置和刺激条件下可形成具有不同转录及功能特征的中性粒细胞状态，N1/N2更适合作为功能极化的简化框架，而不是严格的细胞亚型分类。

2 中性粒细胞的抗肿瘤与促肿瘤作用

2.1 抗肿瘤效应

（1）直接细胞毒作用

        活化中性粒细胞可释放ROS、髓过氧化物酶（MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）及其他颗粒蛋白。在特定条件下，这些效应分子可造成肿瘤细胞膜、蛋白和核酸损伤，并促进肿瘤细胞死亡。

（2）抗体依赖性肿瘤细胞清除

        中性粒细胞表达多种Fc受体，可识别被抗体包被的肿瘤细胞，并参与抗体依赖性细胞杀伤及抗体依赖性细胞吞噬样过程。其效应受到Fc受体类型、抗体结构、肿瘤抗原密度及局部免疫环境影响。

图1 中性粒细胞介导的肿瘤细胞清除机制示意图

（3）抗肿瘤免疫协同

        部分中性粒细胞状态可产生促炎介质，并调节抗原呈递细胞、CD8⁺ T细胞和NK细胞功能，参与局部抗肿瘤免疫反应。

2.2 免疫抑制作用

        肿瘤微环境可诱导部分中性粒细胞获得明显的免疫抑制功能，通过ROS、精氨酸代谢、脂质介质及其他抑制性信号降低T细胞增殖和效应功能。部分具有强免疫抑制活性的病理性粒细胞可归入多形核髓源抑制细胞（polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cells，PMN-MDSCs）；PMN-MDSCs与常规中性粒细胞在形态及部分表面标志物上高度重叠，其鉴定需要结合病理背景、表型和功能性免疫抑制证据。

2.3 血管生成与基质重塑

        TANs可释放MMP9、NE、VEGF及其他炎症或蛋白水解因子，促进细胞外基质降解、血管基底膜重塑和血管生成。蛋白酶介导的基质变化还可改变肿瘤细胞迁移路径及细胞间黏附，为肿瘤侵袭和转移提供组织条件。

3 NETs介导的肿瘤调控

3.1 中性粒细胞胞外诱捕网形成

        中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）主要由去凝集染色质构成，并携带MPO、NE、Cathepsin G及其他颗粒蛋白。部分NET形成途径涉及ROS生成、NE和MPO转位以及PAD4介导的组蛋白瓜氨酸化，但NET释放具有明显的刺激和机制依赖性，并非所有NET形成过程均依赖相同的分子机制。

3.2 NETs与肿瘤转移

（1）循环肿瘤细胞捕获

        NETs形成的DNA-蛋白网状结构可捕获循环肿瘤细胞，并促进其与血管内皮及远端组织黏附。部分肿瘤细胞可通过CCDC25等分子感知胞外DNA信号，增强迁移和转移相关行为。

（2）转移前微环境形成

        肿瘤相关炎症可在远端器官诱导中性粒细胞聚集和NET形成，并改变局部细胞外基质、血管通透性及免疫环境，为转移细胞黏附和定植提供条件。

（3）休眠肿瘤细胞再激活

        炎症诱导的NET相关蛋白酶可重塑细胞外基质，改变休眠肿瘤细胞所处的黏附和信号环境，使部分休眠细胞重新进入增殖状态并参与肿瘤复发。

3.3 NETs与免疫逃逸

        NETs可在肿瘤细胞周围形成物理及生化屏障，限制CD8⁺ T细胞和NK细胞接近肿瘤细胞，并通过NET相关蛋白和炎症信号影响淋巴细胞效应功能。治疗诱导的组织损伤和炎症也可增强NET形成，使其参与部分肿瘤的治疗适应和免疫抑制。

3.4 NETs与癌症相关血栓

        NETs中的DNA、组蛋白和颗粒蛋白可促进血小板黏附和凝血反应，为血栓形成提供支架。肿瘤相关高凝状态同时可增强中性粒细胞活化，使NET形成参与癌症相关血栓的发生和发展。

4 中性粒细胞与肿瘤治疗反应

4.1 中性粒细胞与淋巴细胞比值

        中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）可反映系统性髓系炎症与淋巴细胞状态，在多种肿瘤中与预后和治疗反应存在相关性。NLR同时受到感染、药物、组织损伤及其他炎症状态影响，不能直接代表肿瘤组织中TANs的数量或功能状态。

4.2 免疫检查点抑制剂耐受

        CXCR2⁺粒细胞及PMN-MDSCs大量募集至肿瘤后，可限制CD8⁺ T细胞浸润并形成免疫抑制环境。NETs还可促进淋巴细胞空间排斥及功能抑制，从而降低部分肿瘤对PD-1/PD-L1通路阻断的敏感性。

4.3 化疗和放疗后的中性粒细胞重塑

        化疗、放疗及部分靶向治疗可改变肿瘤趋化因子和炎症因子的表达，进而影响中性粒细胞募集、活化及NET形成。治疗后的中性粒细胞可参与组织修复，也可能获得免疫抑制或促转移功能，其效应受到肿瘤类型、治疗方式及局部微环境共同调控。

5 靶向肿瘤相关中性粒细胞的主要策略

5.1 CXCL–CXCR1/2募集轴阻断

        CXCL1、CXCL2、CXCL5和CXCL8等趋化因子可通过CXCR1/2促进中性粒细胞及PMN-MDSCs向肿瘤募集。SB225002、AZD5069、Reparixin及SX-682等CXCR1/2相关拮抗剂可降低粒细胞趋化，其中CXCR2阻断是目前肿瘤相关中性粒细胞募集干预的重要研究方向。

5.2 NET形成与结构干预

（1）PAD4抑制

        PAD4参与部分NET形成过程中的组蛋白瓜氨酸化和染色质去凝集。GSK484等PAD4抑制剂可用于研究PAD4依赖性NET形成及其对肿瘤炎症、转移和免疫调控的影响。

（2）中性粒细胞弹性蛋白酶抑制

        NE参与颗粒蛋白释放、细胞外基质重塑及部分NET形成过程。Sivelestat等NE抑制剂可用于研究中性粒细胞蛋白酶对NET形成、组织重塑和肿瘤侵袭的调控。

（3）DNase I介导NET降解

        DNase I可水解NET中的胞外DNA骨架并破坏其网状结构，主要用于研究已经形成的NETs在肿瘤细胞黏附、迁移、转移及免疫调控中的作用。

5.3 中性粒细胞功能重编程

        直接清除中性粒细胞可能同时影响宿主抗感染防御及部分抗肿瘤功能。TGF-β、Ⅰ型干扰素及肿瘤代谢环境等因素能够调节TAN功能状态，通过改变促肿瘤中性粒细胞的分化或活化程序进行功能重塑，是区别于直接细胞清除的干预方向。

5.4 与免疫治疗联合

        阻断CXCR1/2介导的粒细胞募集、减少PMN-MDSCs积累或降低NET负荷，可改变肿瘤髓系免疫环境并改善T细胞进入肿瘤组织的条件。CXCR1/2抑制与PD-1/PD-L1通路阻断的联合已进入多种实体瘤研究。

6 中性粒细胞靶向研究进展

6.1 SX-682

（1）CXCR1/2双重阻断

        SX-682是一种CXCR1/2抑制剂，主要通过限制CXCR1/2依赖的粒细胞和PMN-MDSCs募集，降低肿瘤髓系免疫抑制，并改善效应T细胞进入肿瘤组织的条件。

（2）免疫治疗联合研究

        SX-682与Pembrolizumab等免疫检查点抑制剂已进入转移性黑色素瘤及其他实体瘤早期临床研究，主要评价髓系募集阻断能否改善既有或获得性免疫治疗耐受。

6.2 AZD5069

（1）CXCR2募集阻断

        AZD5069通过抑制CXCR2降低CXCR2⁺粒细胞向肿瘤组织迁移。转移性去势抵抗性前列腺癌研究中，AZD5069与Enzalutamide联合可降低循环和肿瘤相关髓系细胞，并在部分患者中观察到抗肿瘤活性信号。

（2）联合治疗研究

        AZD5069相关研究主要用于验证CXCR2⁺髓系细胞参与治疗耐受的机制，并评价阻断粒细胞募集与雄激素受体通路抑制联合的可行性。

6.3 GSK484

（1）PAD4抑制

        GSK484是一种可逆PAD4抑制剂，可降低PAD4介导的组蛋白瓜氨酸化，用于研究PAD4依赖性染色质去凝集和NET形成。

（2）NET靶向研究

        PAD4抑制在多种肿瘤临床前模型中被用于降低NET形成，并评价NET相关肿瘤转移、炎症和免疫抑制。不同刺激条件下NET形成机制存在差异，PAD4抑制主要覆盖PAD4依赖性NET过程。

6.4 DNase I

（1）NET结构降解

        DNase I通过降解NET胞外DNA骨架破坏其网状结构。在乳腺癌、结直肠癌及其他肿瘤模型中，DNase I被用于研究NET结构对肿瘤细胞捕获、迁移、远端定植及免疫调控的影响。

（2）联合干预研究

        降低肿瘤组织或转移微环境中的NET负荷，可用于评价NET降解与免疫检查点阻断、化疗等治疗联合的潜在作用。目前DNase I介导的NET靶向仍以机制和临床前研究为主。

7 产品

7.1 中性粒细胞募集与趋化信号研究产品

7.2 NET形成与中性粒细胞效应研究产品

7.3 中性粒细胞分离、表型与功能检测产品

        中性粒细胞在肿瘤中具有显著的功能可塑性，其作用受到成熟状态、趋化信号、NET形成及免疫微环境共同调控。CXCR1/2募集轴、PMN-MDSC免疫抑制和NETs已成为连接肿瘤炎症、转移及治疗耐受的重要研究方向。

参考文献

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