ErbB家族通路的结构特征、激活逻辑与信号输出
ErbB家族通路的结构特征、激活逻辑与信号输出
ErbB家族通路是受体酪氨酸激酶网络中的重要模块，其关键不在于单一受体被激活，而在于配体识别、受体二聚化、胞内酪氨酸位点磷酸化以及多条下游信号轴共同决定细胞增殖、存活、分化和迁移等生物学结果。由于该通路同时参与正常发育、组织稳态与肿瘤进展，因此是细胞信号转导和肿瘤生物学研究中的重要主线。
关键词：ErbB；EGFR；HER2；HER3；HER4；受体酪氨酸激酶；PI3K-AKT；RAS-ERK；二聚化
1 ErbB家族的基本构成
1.1 家族成员
（1）ErbB1，也称EGFR或HER1。
（2）ErbB2，也称HER2。
（3）ErbB3，也称HER3。
（4）ErbB4，也称HER4。
这4个成员均属于I型跨膜受体酪氨酸激酶，但在配体结合能力、激酶活性和二聚化偏好上并不对称，因此其功能不是简单重复，而是构成一个分工明确的受体网络。
1.2 共同结构框架
（1）胞外配体结合区：负责识别EGF样配体，并在激活时暴露二聚化界面。
（2）单次跨膜区：负责将胞外构象变化传递至胞内。
（3）近膜区与激酶区：参与激酶激活和受体间构象配对。
（4）C端尾部：含多个可磷酸化酪氨酸位点，可招募不同下游信号蛋白。
表1 ErbB家族成员的主要特征
成员 | 常用名称 | 配体结合能力 | 激酶活性 | 主要特点 |
ErbB1 | EGFR/HER1 | 强 | 强 | 经典EGF受体，配体依赖性激活明确 |
ErbB2 | HER2 | 无经典直接配体 | 强 | 更偏向二聚化共受体，信号放大能力强 |
ErbB3 | HER3 | 强 | 极弱 | 自身催化能力弱，但PI3K招募能力突出 |
ErbB4 | HER4 | 强 | 强 | 与分化、发育及组织特异性功能关系更密切 |
2 配体识别与受体激活
2.1 配体谱
ErbB家族的上游并不是单一配体，而是一个EGF样配体家族。常见成员包括EGF、TGF-α、amphiregulin、HB-EGF、betacellulin、epiregulin以及neuregulin家族等。
2.2 激活本质
ErbB受体激活的关键并不是“配体结合”本身，而是配体结合后诱导胞外区构象重排，使二聚化界面暴露，并进一步驱动受体形成同源或异源二聚体。二聚后，胞内激酶区发生激活，随后C端尾部多个酪氨酸位点被磷酸化，形成下游信号分子的对接平台。
3 二聚化逻辑与信号分层
3.1 同源二聚体与异源二聚体
ErbB家族既可形成同源二聚体，也可形成异源二聚体。两者在信号强度、持续时间和下游偏向上并不等价。
（1）同源二聚体：如EGFR-EGFR，更常见于经典配体刺激后的标准激活模式。
（2）异源二聚体：如EGFR-HER2、HER2-HER3、HER2-HER4，通常信号更强、持续时间更长、下游更复杂。
3.2 HER2-HER3复合体的特殊性
HER2-HER3通常被视为ErbB家族中最强的生长与存活信号单元，其原因在于：
（1）HER2具有较强激酶活性和稳定的二聚化能力。
（2）HER3虽然激酶活性很弱，但其尾部富含PI3K结合位点。
（3）二者结合后可高效放大PI3K-AKT通路。
因此，HER3并不是“弱受体”，而是功能上高度依赖配对受体的信号平台。
4 主要下游信号通路
4.1 RAS-RAF-MEK-ERK轴
这是ErbB通路中最经典的促增殖输出模块。受体激活后，GRB2和SOS被招募，继而激活RAS，并依次激活RAF、MEK和ERK。
该通路主要关联：
（1）细胞周期推进。
（2）增殖相关转录程序增强。
（3）迁移和部分分化行为调节。
4.2 PI3K-AKT-mTOR轴
这是ErbB家族，尤其HER2-HER3复合体的核心生存信号通路。PI3K被招募后产生PIP3，进一步激活AKT并联动mTOR等节点。
该通路主要关联：
（1）抗凋亡与细胞存活。
（2）蛋白合成和代谢活化。
（3）耐受应激和药物损伤。
4.3 PLCγ及其他分支
部分ErbB受体还可激活PLCγ、PKC及Ca²⁺相关信号，并在部分背景下影响STAT家族活化。这些支路虽然不一定是主轴，但在迁移、分泌、侵袭和炎症型转录程序中具有重要补充作用。
5 家族成员的功能分工
5.1 EGFR
EGFR是机制研究最充分的成员，典型特点是配体依赖性明确、内吞和降解调控清晰，在上皮细胞增殖、损伤修复和肿瘤异常生长中作用突出。
5.2 HER2
HER2的关键意义不在于独立识别配体，而在于其更倾向处于可二聚化构象，因此是家族中最重要的信号放大共受体。HER2高表达时，即使配体刺激不强，也可能因受体密度升高而增强持续性激活。
5.3 HER3
HER3的特殊性在于其激酶区催化活性很弱，但其尾部能高效招募PI3K。因此，HER3是促存活信号中的关键平台型受体，尤其在耐药和旁路补偿中地位突出。
5.4 HER4
HER4兼具配体结合能力和激酶活性，在部分组织中更偏向分化和发育相关功能。与EGFR、HER2更常见的促增殖定位相比，HER4的功能更具组织与情境依赖性。
6 ErbB通路的生物学效应
6.1 细胞增殖
ErbB通路通过ERK和AKT等模块上调Cyclin D、MYC等增殖相关程序，推动细胞由静止状态进入增殖状态。
6.2 细胞存活
通过AKT、mTOR及相关抗凋亡节点，ErbB通路增强细胞在缺氧、营养波动和药物压力下的存活能力。
6.3 迁移与侵袭
ErbB信号可重塑细胞骨架、改变黏附结构并促进迁移行为。在肿瘤背景中，这些变化常与侵袭性和转移潜能增强相关。
6.4 分化与组织修复
ErbB家族并不只具有致癌意义。在正常组织中，它们还参与器官发育、上皮更新和损伤修复。因此，ErbB通路具有明显的双重属性：既支持正常生理，也可能在异常激活时转化为致病驱动。
7 异常激活与疾病相关性
7.1 异常激活的主要方式
ErbB通路异常可发生于多个层面：
（1）受体扩增或高表达，如HER2扩增。
（2）激活性突变，如部分EGFR突变。
（3）配体过量和自分泌环路形成。
（4）下游去抑制，如PI3K异常活化或PTEN缺失。
7.2 肿瘤中的意义
ErbB家族是实体瘤中最典型的驱动通路之一。EGFR异常更常见于部分肺癌和其他上皮来源肿瘤；HER2扩增则是乳腺癌、胃癌等肿瘤中的经典驱动事件；HER3则常作为共驱动和耐药维持节点存在。
7.3 耐药问题
ErbB通路研究不能只停留在“某个受体是否高表达”，因为耐药常与以下因素相关：
（1）HER3代偿性上调。
（2）MET、AXL、IGF1R等旁路RTK接管信号。
（3）PI3K-AKT或RAS-ERK下游节点持续激活。
（4）受体二聚模式和内吞动力学改变。
8 实验研究中的关键读出
8.1 受体层读出
常见指标包括p-EGFR、p-HER2、p-HER3、p-HER4以及受体膜定位变化和二聚状态变化。
8.2 下游层读出
常见指标包括p-AKT、p-ERK、p-PLCγ及部分情境下的p-STAT3/p-STAT5。这些指标用于判断信号偏向和主导输出轴。
8.3 功能层读出
常用实验包括：
（1）增殖与克隆形成实验。
（2）迁移与侵袭实验。
（3）凋亡与存活分析。
（4）配体依赖性和药物敏感性比较。
表2 ErbB通路常用实验读出
研究层级 | 常用指标 | 主要意义 |
受体激活层 | p-EGFR、p-HER2、p-HER3、p-HER4 | 判断受体是否被激活 |
二聚层 | 同源/异源二聚检测 | 判断信号输出组合 |
下游转导层 | p-AKT、p-ERK、p-PLCγ、p-STAT | 判断信号偏向 |
功能层 | 增殖、迁移、侵袭、凋亡 | 判断生物学后果 |
9 ErbB家族通路相关产品
表3 ErbB家族受体蛋白与检测抗体产品表
类别 | 货号 | 产品名称 | 级别和纯度 | 适用研究方向/用途 |
HER2检测试剂 | ErbB2/Her2 Mouse mAb | ExactAb™,已验证,PBS Only,见 COA | 用于HER2蛋白检测和受体表达分析 | |
HER2检测试剂 | ErbB2/Her2 Mouse mAb | 已验证, ExactAb™, 见COA | 用于HER2蛋白检测 | |
HER2检测试剂 | ErbB2/Her2 Mouse mAb | ExactAb™, Validated, 1mg/mL | 用于HER2受体表达验证 | |
HER2重组抗体 | Recombinant ERBB2/HER2 Antibody | 无动物源,无载体,重组,ExactAb™,低内毒素,无叠氮钠,已验证,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC),见COA | 用于HER2靶点检测和方法学验证 | |
HER2重组抗体 | Recombinant ERBB2/HER2 Antibody | 无动物源,无载体,重组,ExactAb™,低内毒素,无叠氮钠,已验证,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC),见COA | 用于HER2靶点检测和重组抗体对照研究 | |
HER2重组抗体 | Recombinant ERBB2/HER2 Antibody | 无动物源,无载体,重组,ExactAb™,低内毒素,无叠氮钠,已验证,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC),见COA | 用于HER2靶点检测和阻断体系构建 | |
HER2重组抗体 | Recombinant ERBB2/HER2 Antibody | 已验证,PBS Only,≥95%,~21mg/ml(in buffer，pH6.0) | 用于HER2检测和抗体比较研究 | |
HER2重组抗体 | Recombinant ERBB2/HER2 Antibody | 无动物源,无载体,重组,ExactAb™,低内毒素,无叠氮钠,已验证,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC),见COA | 用于HER2靶点检测和治疗性抗体对应研究 | |
HER2重组抗体 | Recombinant ERBB2/HER2 Antibody | 无动物源,无载体,重组,ExactAb™,低内毒素,无叠氮钠,已验证,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC),见COA | 用于HER2检测和功能性抗体比较 | |
HER2重组抗体 | Recombinant ERBB2/HER2 Antibody | 无动物源,无载体,重组,ExactAb™,低内毒素,无叠氮钠,已验证,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC),见COA | 用于HER2靶点检测和重组抗体筛选 | |
HER2重组抗体 | Recombinant ERBB2/HER2 Antibody | 无动物源,无载体,重组,ExactAb™,低内毒素,无叠氮钠,已验证,PBS Only,≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC),见COA | 用于HER2靶点检测和候选抗体比较 | |
HER2重组抗体 | Recombinant ErbB2/Her2 Antibody | 无载体,重组,ExactAb™,无叠氮钠,已验证,见COA | 用于HER2蛋白检测 | |
HER3重组抗体 | Recombinant HER3/ErbB3 Antibody | ExactAb™, Validated, 重组, 0.6 mg/mL | 用于HER3蛋白检测和受体表达分析 | |
HER4重组抗体 | Recombinant ErbB4/HER4 Antibody | 重组, ExactAb™, 已验证, 见COA | 用于HER4蛋白检测 | |
HER2重组蛋白 | Recombinant Human ErbB2/HER2 Protein | 无动物源,无载体,生物活性,ActiBioPure™,无叠氮钠,His标签,PBS Only,≥90%(SDS-PAGE) | 用于HER2配体或抗体结合和体外功能研究 | |
HER2重组蛋白 | Recombinant Human ErbB2/Her2 Protein | 无动物源,无载体,生物活性,ActiBioPure™,无叠氮钠,His标签,≥95%(SDS-PAGE) | 用于HER2功能验证和结合实验 | |
HER3重组蛋白 | Recombinant Human ErbB3/HER3 Protein | 无动物源,无载体,生物活性,ActiBioPure™,His标签,PBS Only,≥90%(SDS-PAGE) | 用于HER3结合和二聚化研究 | |
HER4重组蛋白 | Recombinant Human ErbB4/HER4 Protein | 无动物源,无载体,His标签,PBS Only,≥90%(SDS-PAGE),见COA | 用于HER4相关功能研究 | |
HER3重组蛋白 | Recombinant Mouse ErbB3/Her3 Protein | 无动物源,无载体,生物活性,ActiBioPure™,His标签,Fc标签,≥90%(SDS-PAGE) | 用于小鼠ErbB3相关研究 |
表4 ErbB家族抑制剂与阻断抗体产品表
类别 | 货号 | 产品名称 | 级别和纯度 | 适用研究方向/用途 |
HER2抑制剂 | AG 825,ErbB2抑制剂 | ≥96% | 用于HER2通路抑制和受体依赖性验证 | |
EGFR/HER2双靶点抑制剂 | AV 412,EGFR，ErbB2和Abl受体酪氨酸激酶的有效抑制剂 | ≥98%(HPLC) | 用于EGFR-HER2双靶点抑制研究 | |
HER2抑制剂 | CP-724714,ErbB2抑制剂 | Moligand™, ≥98% | 用于HER2选择性抑制研究 | |
EGFR/HER2抑制剂 | EGFR/ErbB-2 inhibitor-1 |
| 用于EGFR-HER2通路抑制验证 | |
EGFR/HER2/HER4抑制剂 | EGFR/ErbB-2/ErbB-4 inhibitor-2 | Moligand™, 10 mM in DMSO | 用于ErbB家族多成员抑制研究 | |
EGFR/HER2/HER4抑制剂 | EGFR/ErbB-2/ErbB-4 inhibitor-2 | Moligand™, ≥98% | 用于ErbB多受体抑制和比较实验 | |
EGFR/HER2双重不可逆抑制剂 | HKI 357,ErbB2和EGFR的双重不可逆抑制剂 | ≥98%(HPLC) | 用于EGFR-HER2共驱动模型研究 | |
EGFR/HER2抑制剂 | JBJ-03-142-02,EGFR和ErbB2抑制剂 | ≥98%(HPLC) | 用于EGFR-HER2抑制和通路阻断研究 | |
HER2结合肽 | ErbB-2-binding peptide | ≥99% | 用于HER2结合验证和探针开发 | |
HER3阻断抗体 | Barecetamab (anti-ERBB3) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于HER3阻断和HER2-HER3轴研究 | |
HER2阻断抗体 | Coprelotamab (anti-ERBB2) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于HER2阻断研究 | |
HER2阻断抗体 | Disitamab (anti-ERBB2) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于HER2阻断和治疗性抗体相关研究 | |
HER3阻断抗体 | Elgemtumab (anti-ERBB3) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于HER3阻断研究 | |
HER3阻断抗体 | Lumretuzumab (anti-ERBB3) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于HER3通路干预研究 | |
HER3阻断抗体 | Patritumab (anti-ERBB3) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于HER3阻断和HER2-HER3补偿轴研究 | |
HER3 ADC相关抗体 | Patritumab deruxtecan (anti-ERBB3) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥90%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于HER3靶向递送和抗体药物偶联物相关研究 | |
HER3阻断抗体 | Seribantumab (anti-ERBB3) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于HER3阻断研究 | |
HER2阻断抗体 | Timigutuzumab (anti-ERBB2) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥95%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于HER2阻断研究 | |
HER2 ADC相关抗体 | Trastuzumab deruxtecan (anti-ERBB2) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥90%(SDS-PAGE&SEC-HPLC) | 用于HER2靶向递送和ADC相关研究 | |
HER2 ADC相关抗体 | Trastuzumab emtansine (anti-ERBB2) | 无载体, 重组, ExactAb™, 低内毒素, 无叠氮钠, 已验证, 无动物源, ≥90%(SDS-PAGE&SEC-HPLC), 见COA | 用于HER2靶向递送和ADC相关研究 |
表5 ErbB通路下游ERK验证工具表
类别 | 货号 | 产品名称 | 级别和纯度 | 适用研究方向/用途 |
ERK1抗体 | ERK1 Mouse mAb | 敲低验证 | 用于ERK1蛋白检测 | |
ERK1重组抗体 | Recombinant ERK1 Antibody | ExactAb™, Validated, Recombinant, High performance, 2mg/mL | 用于ERK1检测和方法学验证 | |
ERK1重组抗体 | Recombinant ERK1 Antibody | 敲低验证 | 用于ERK1检测 | |
ERK1重组抗体 | Recombinant ERK1 Antibody | 敲低验证 | 用于ERK1检测 | |
ERK1/2重组抗体 | Recombinant ERK1/2 Antibody | 敲低验证 | 用于ERK1/2总蛋白检测 | |
ERK1重组蛋白 | Recombinant Human ERK1 Protein | 无载体,生物活性,ActiBioPure™,His标签,≥85%(SDS-PAGE),见COA | 用于ERK1体外功能研究 | |
ERK1 ELISA | 大鼠细胞外信号调节激酶1(ERK1)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于大鼠ERK1定量检测 | |
ERK1 ELISA | 小鼠细胞外信号调节激酶1(ERK1)酶联免疫吸附测定试剂盒 | BioReagent | 用于小鼠ERK1定量检测 | |
ERK2抗体 | ERK2 Mouse mAb | 无载体, ExactAb™, 无叠氮钠, 已验证, 高性能, 见COA | 用于ERK2蛋白检测 | |
ERK2重组抗体 | Recombinant ERK2 Antibody | ExactAb™, Validated, 重组, 0.5 mg/mL | 用于ERK2检测和方法学验证 | |
ERK2重组蛋白 | Recombinant Human ERK2 Protein | 无载体, 生物活性, ActiBioPure™, ≥90%(SDS-PAGE), 见COA | 用于ERK2体外功能研究 | |
ERK1/2抑制剂 | ERK1/2 inhibitor 1 | 10mM in DMSO | 用于ERK1/2下游依赖性验证 | |
ERK1/2抑制剂 | ERK1/2 inhibitor 1 | ≥99% | 用于ERK1/2下游依赖性验证 | |
ERK1/2抑制剂 | ERK1/2 inhibitor 10 |
| 用于ERK通路干预 | |
ERK1/2抑制剂 | ERK1/2 inhibitor 11 |
| 用于ERK通路干预 | |
ERK1/2抑制剂 | ERK1/2 inhibitor 3 |
| 用于ERK通路干预 | |
ERK1/2抑制剂 | ERK1/2 inhibitor 4 |
| 用于ERK通路干预 | |
ERK1/2抑制剂 | ERK1/2 inhibitor 5 |
| 用于ERK通路干预 | |
ERK1/2抑制剂 | ERK1/2 inhibitor 7 | ≥98% | 用于ERK1/2抑制验证 | |
ERK1/2抑制剂 | ERK1/2 inhibitor 7 | Moligand™, 10 mM in DMSO | 用于ERK1/2抑制验证 | |
ERK1/2抑制剂 | ERK1/2 inhibitor 8 |
| 用于ERK通路干预 | |
ERK1/2抑制剂 | ERK1/2 inhibitor 9 |
| 用于ERK通路干预 | |
ERK2抑制剂 | ERK2 IN-1 |
| 用于ERK2选择性抑制研究 | |
ERK2抑制剂 | ERK2 IN-5 |
| 用于ERK2选择性抑制研究 | |
ERK2变构抑制剂 | ERK2 allosteric-IN-1 |
| 用于ERK2变构抑制研究 | |
ERK2抑制剂 | ERK2-IN-3 |
| 用于ERK2抑制研究 | |
ERK2抑制剂 | VX-11e,ERK2抑制剂 | Moligand™, ≥98% | 用于ERK2经典抑制验证 |
ErbB家族通路的核心，不在于4个成员分别“会不会激活”，而在于配体类型、二聚组合、下游偏向和反馈调控共同决定最终输出。EGFR、HER2、HER3和HER4在结构上相似，但在配体结合、激酶能力、PI3K募集效率和组织功能上具有明显不对称性，这种不对称性正是ErbB网络复杂性和研究价值的来源。
更多相关文章，详见下方：
[3] NF-κB 通路怎么定位、抑制剂怎么选：把炎症转录输出压到“可控区间”（附表A–F）
[4] 代谢信号通路
[5] Wnt信号通路
[6] Hedgehog信号通路
[7] JAK-STAT 细胞信号通路
[8] PD-1/PD-L1 信号通路
参考文献
[1] Prakash A, Janosi L, Doxastakis M. Self-association of models of transmembrane domains of ErbB receptors in a lipid bilayer. Biophys J. 2010 Dec 1;99(11):3657-3665.
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