表观遗传调控剂
表观遗传调控剂
表观遗传学简介
表观遗传学（Epigenetics）是指在不改变 DNA 序列本身的情况下，基因活性发生的修饰与调控过程。与改变遗传密码不同，这类过程通过染色质重塑等机制来决定基因是否被“开启”或“关闭”。其中常见方式包括组蛋白的化学修饰（如乙酰化、甲基化）以及 DNA 碱基上甲基或烷基基团的附加。
这些修饰能够显著影响染色质结构，从而改变转录发生的可能性。例如，组蛋白的乙酰化或甲基化会改变染色质的紧密程度，进而调控转录效率。同样地，当基因启动子区域发生过度 DNA 甲基化时，会阻断转录，导致基因无法表达。
正因如此，控制这些修饰的酶类（如组蛋白去乙酰化酶 Histone Deacetylases, HDACs 以及 DNA 甲基转移酶 DNA Methyltransferases, DNMTs）正在成为重要的治疗研究靶点，特别是在多种癌症治疗中的潜在应用。
DNA 甲基转移酶 (DNMTs)
DNA 甲基转移酶（DNMTs）主要催化甲基基团添加到 DNA 的 CpG 位点。在哺乳动物中，已鉴定出三种具有酶活性的 DNMT：DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B。在启动子区域发生的甲基化通常会抑制基因表达，其机制在于阻止转录因子与 DNA 结合。除此之外，甲基化的 DNA 还可被甲基-CpG 结合域蛋白识别，这类蛋白会招募组蛋白修饰酶，进一步压缩染色质，从而提供另一种基因沉默的途径。
在某些癌症中，这些机制会导致抑癌基因活性降低，从而促进细胞的无限增殖。为应对这一问题，研究人员已开发出多种 DNMT 抑制剂，包括 RG-108、Mithramycin 以及 Azacytidine 等，这些药物可抑制 DNMT 活性，恢复被沉默的基因表达。
| Aladdin 目录号 | 产品名称 | 描述 | 纯度 |
5-Aza-2’-脱氧胞苷（Decitabine） | 抑制 DNMT1/3A/3B | ≥98% | |
阿扎胞苷（Azacitidine） | 抑制 DNMT1/3A/3B | 生化试剂，≥98%，10mM 溶于 DMSO | |
双去氧基姜黄素（Bisdemethoxycurcumin） | 抑制 DNMT1 | ≥98%，分析标准品 | |
绿原酸（Chlorogenic Acid） | 抑制 DNMT | ≥98%，分析标准品 ≥98%，≥95%，10mM 溶于 DMSO | |
表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin Gallate, EGCG） | 抑制 DNMT1 | 分析标准品，≥98%，10mM 溶于 DMSO | |
柚皮素（Fisetin） | 抑制 DNMT1 | 分析标准品，≥98%，≥98%，≥96%，10mM 溶于 DMSO | |
罗米鲁曲Lomeguatrib | 抑制 O6-甲基鸟嘌呤-DNMT（MGMT） | ≥98%，10mM 溶于 DMSO | |
甲霉素 / Plicamycin（Mithramycin） | 抑制 DNMT1 | ≥95% | |
O6-苄基鸟嘌呤（O6-Benzylguanine） | 抑制 O6-甲基鸟嘌呤-DNMT（MGMT） | ≥98%，10mM 溶于 DMSO | |
RG-108 | 抑制 DNMT | ≥98%，10mM 溶于 DMSO | |
司内真菌素（Sinefungin） | 抑制 DNMT | ≥95% | |
索拉非尼（Sorafenib） | 抑制 DNMT 活性 | ≥99%，10mM 溶于 DMSO | |
茶黄素-3,3’-双没食子酸酯（Theaflavin-3,3’-digallate） | 抑制 DNMT | ≥98% |
组蛋白甲基转移酶抑制剂
组蛋白甲基转移酶（Histone Methyltransferases, HMTs）催化甲基基团添加至组蛋白 H3 和 H4 上的赖氨酸或精氨酸残基。该修饰会改变组蛋白的化学性质，降低其正电荷，从而减弱组蛋白与 DNA 的相互作用，使 DNA 链更为松弛。结果是 DNA 更容易被转录因子和转录复合物识别，从而促进转录活性。因此，HMTs 通过改变染色质的紧密程度来增强某些基因的表达。然而，组蛋白甲基化的作用具有高度依赖性，并非单一促进转录。在某些位点，甲基化可能会阻碍转录因子结合，或者促进染色质进一步压缩，从而起到抑制基因表达的作用。
在某些癌症中，HMTs（如 EZH2 和 DOT1L）的异常活性会导致肿瘤抑制基因的沉默。针对这些甲基转移酶的抑制剂研究显示，能够有效恢复部分基因的活性。代表性的小分子抑制剂包括 EPZ5676、EPZ005687 和 GSK126，并在多种体外和体内肿瘤模型中表现出显著的抗癌效果。
| Aladdin 目录号 | 产品名称 | 描述 | 纯度 |
EPZ005687 | EZH2 抑制剂 | ≥98%，2 mM in DMSO | |
EPZ5676 | DOT1L 抑制剂 | ≥98%，10 mM in DMSO | |
EPZ6438 | EZH2 抑制剂 | ≥99%，2 mM in DMSO | |
GSK126 | EZH2 抑制剂 | ≥98%，2 mM in DMSO | |
GSK343 | EZH2 抑制剂 | ≥98%，2 mM in DMSO | |
Sorafenib | EZH2 抑制剂 | ≥99%，10 mM in DMSO |
组蛋白去乙酰化酶 (HDACs)
| Aladdin 目录号 | 产品名称 | 描述 | 纯度 |
AK-7 | 抑制 SIRT2（HDAC III类），可穿透脑组织 | ≥98%，10mM 于 DMSO | |
Apicidin | 抑制 HDAC（广谱，I/II 类） | ≥98% | |
Belinostat | 抑制 HDAC | ≥98%，10mM 于 DMSO | |
丁酸钠 (Butyric Acid Sodium) | 抑制 HDAC | 10mM 于水溶液，BioReagent ≥99%，≥98% | |
Cambinol | 抑制 SIRT1（HDAC III类） | ≥98%，10mM 于 DMSO | |
姜黄素 (Curcumin) | 下调 HDAC3（I类）表达 | 天然提取物（异构体混合物）、95% 乙醇中 0.1% 溶液、合成 ≥98%、分析标准品、≥65%、≥95%、≥75%（姜黄素总含量）、来自姜黄（粉末）、10mM 于 DMSO | |
Entinostat | 抑制 HDAC1（I类） | ≥98%，10mM 于 DMSO | |
异甘草素 (Isoliquiritigenin) | 抑制 HDAC（I/IIA类） | ≥98%，分析标准品 | |
LBH-589 | 抑制 HDAC1/2/3/11（I类） | ≥98%，10mM 于 DMSO | |
MGCD-0103 | 抑制 HDAC | ≥98%，10mM 于 DMSO | |
霉酚酸 (Mycophenolic Acid) | 抑制 HDAC | ≥98%，10mM 于 DMSO | |
苯丁酸 (Phenylbutyrate) | 抑制 HDAC | ≥98% | |
Romidepsin | 抑制 HDAC | ≥98%，10mM 于 DMSO | |
Salermide | 抑制 SIRT1/2（HDAC III类） | ≥98%，10mM 于 DMSO | |
Sirtinol | 抑制 SIRT1/2（HDAC III类） | ≥98%，10mM 于 DMSO | |
Scriptaid | 抑制 HDAC（广谱） | ≥99%，10mM 于 DMSO | |
Sorafenib | 下调 HDAC1/2/4/5/8（I/IIA类）表达 | ≥99% | |
TMP-269 | 抑制 HDAC（II类） | ≥98%，10mM 于 DMSO | |
Tozasertib | 下调 HDAC 表达 | ≥98%，10mM 于 DMSO | |
曲古抑菌素 A (Trichostatin A) | 抑制 HDAC1/3/4/6/10（I/IIA/IIB 类） | ≥98%，≥95% | |
Tubacin | 抑制 HDAC6/10（IIB 类） | ≥96% | |
Tubastatin A HCl | 抑制 HDAC6/10（IIb 类） | ≥98%，10mM 于 DMSO | |
正戊酸 (n-Valeric Acid) | 抑制 HDAC | ≥99%，分析标准品，CP ≥98%，GC 标准品 ≥99.5%(GC) | |
丙戊酸钠 (Valproic Acid Na⁺ Salt) | 抑制 HDAC1（I类） | ≥98%，10mM 于 DMSO | |
Vorinostat (SAHA) | 抑制 HDAC1/2/3/6（I/IIB类） | ≥99%，10mM 于 DMSO |
组蛋白去乙酰化酶（HDACs）通过去除组蛋白蛋白质上 N-乙酰赖氨酸残基的乙酰基而发挥作用。去乙酰化会增加组蛋白的正电荷，从而增强其与带负电的 DNA 骨架的相互作用。结果是染色质结构更加紧密，转录的可能性降低。通过这种机制，HDACs 能够抑制与凋亡和抑癌相关基因的表达。
HDACs 根据其细胞分布和生物学功能被分为四大类：
- I 类 HDACs（亚型 1、2、3 和 8）主要位于细胞核中；
- II 类 HDACs（亚型 4、5、6、7、9 和 10）则在细胞核与细胞质之间往返转移。
抑制 HDAC 活性已显示出治疗潜力，尤其在肿瘤学研究中，HDAC 抑制剂能够增强其他化疗药物的效果。这一策略在治疗 白血病 和 淋巴瘤 时尤为有效。
典型的 HDAC 抑制剂包括 Vorinostat（SAHA）、曲古抑菌素 A（Trichostatin A）、Scriptaid 和 苯丁酸（Phenylbutyrate）。
极光激酶
| Aladdin 目录号 | 产品名称 | 描述 | 纯度 |
AZD-1152-HQPA (Barasertib) | 在 2015 年的一项研究中被认为是最具选择性的 AurB 抑制剂。 | ≥97% | |
CYC-116 | 抑制 AurA 和 AurB。与苦参碱联合时可诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡。 | ≥98%，10mM in DMSO | |
GSK-1070916 | 抑制 AurB 和 AurC。 | ≥98%，10mM in DMSO | |
MLN8237 (Alisertib) | 选择性 AurA 抑制剂。在神经母细胞瘤、急性淋巴细胞白血病和肉瘤模型中显示有效。 | ≥98%，10mM in DMSO | |
VX680 (Tozasertib) | AurA 抑制剂，同时对 AurB 也有一定抑制作用。 | ≥98%，10mM in DMSO | |
ZM-447439 | 抑制 AurA 和 AurB。能够限制 MCF-7 人乳腺癌细胞迁移。 | ≥98%，10mM in DMSO |
Aurora 激酶是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，在有丝分裂调控中发挥关键作用。该家族包括 Aurora A、Aurora B 和 Aurora C 三个成员，它们在染色单体分离及细胞分裂的其他环节中执行不同但互补的功能。
研究表明，这些激酶在多种癌症中过度表达，凸显了其作为治疗靶点的潜力。抑制 Aurora 激酶可通过各自亚型特有的机制诱导细胞凋亡：
- Aurora A 抑制会破坏有丝分裂纺锤体的形成；
- Aurora B 抑制会干扰染色体的正确排列；
- Aurora C 的作用尚不完全明确，因为它通常在减数分裂细胞中活跃，但新证据表明其也可能具有致癌潜能。
迄今为止，大多数药物开发工作主要集中在针对 Aurora A 和 Aurora B 的小分子抑制剂上。
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